NEJM发表瑞德西韦开放标签试验，讨论不同疗程获益人群的关键问题

▎药明康德内容团队编辑

今日，《新英格兰医学杂志》正式发表了吉利德科学公司在感染新冠病毒的重症患者中开展的3期SIMPLE试验结果。如此前新闻稿发布，结果表明，在重症患者中，瑞德西韦5天和10天给药方案带来的整体临床改善没有显著差别。不过，此次完整数据的发表，还详细补充探讨了不同疗程所适合的具体患者人群。

作者之一，哈佛医学院附属布莱根妇女医院Francisco Marty博士表示，“为了给患者提供尽可能理想的治疗，了解瑞德西韦哪种疗程更合适，是一个关键问题。”

截图来源：New England Journal of Medicine

根据瑞德西韦此前在埃博拉病毒病试验以及在MERS动物模型中的数据，之前一些新冠病毒疾病的临床试验中，包括同情用药，采用了为期10天的疗程。而实际诊疗中，确定瑞德西韦有效治疗的最短时间仍然是迫切的医疗需求。对于许多患者来说，如果较短的疗程同样有效，可以减少住院时间和潜在不良事件，并在大流行中保证瑞德西韦原本就有限的供应。

因此，吉利德科学公司进行了这项开放标签、随机、多中心3期试验，旨在评估瑞德西韦5天和10天给药方案在重症住院患者中的安全性和疗效。

试验设计

试验在美国、意大利、西班牙、德国、新加坡、韩国、中国香港和中国台湾共55家医院开展，2020年3月6日-3月26日期间最终共纳入了397例住院患者。这些患者至少12岁，在随机分组前4天通过核酸检测确认感染新冠病毒，影像学检查证实肺部感染，正常呼吸时血氧饱和度≤94%或已经在吸氧，但无需接受机械通气（插管）和ECMO。所有患者1:1随机分组，在第1天接受200 mg瑞德西韦，随后4或9天剂量降为100 mg。

试验主要终点是第14天的临床状况，以7分量表进行评估：

1. 死亡；

2. 住院，接受有创机械通气或ECMO；

3. 住院，接受无创通气或高流量吸氧；

4. 住院，需要低流量吸氧；

5. 住院，无需吸氧，但仍持续接受医疗护理；

6. 住院，无需吸氧也无需持续接受医疗护理；

7. 出院。

药明康德内容团队制图

5天和10天疗程对症状改善的整体影响相似

第14天，接受5天疗程和10天疗程的患者分别有64%和54%达到2分以上的改善。不过，10天组患者在治疗前的病情明显更重，需要高流量氧气支持的比例更高（30% vs 24%）。在调整了病情差别后，两个治疗组患者的改善情况相似。

研究团队补充强调，他们注意到，在试验治疗第5天时（两组同样接受了5天剂量），5天组临床改善更多的趋势已经很明显——这也提示了调整前64%和54%这一比例差异不是治疗时间长短引起的，而是两组患者特征不平衡。

第14天时，两组患者的住院时间相似（中位时间分别为7天和8天），5天组出院的患者比例更高（120例[60%] vs 103例[52%]），5天组患者死亡率更低（16例[8%] vs 21例[11%]）。

两组患者的康复比例（评分从2-5改善到6-7）也相似，5天组为64%，10天组为54% ，达到康复的中位时间分别为10天和11天，调整基线病情后差异都不显著。

两组的不良事件发生率相似（70% vs 74%）。最常见的是恶心（9% vs 10%）、急性呼吸衰竭（6% vs 11%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（6% vs 8%）和便秘（两组均为7%）。

治疗时机和5天疗程的最佳获益人群

数据提示，更早接受治疗的患者临床结局更好。在发病不足10天时就接受第一剂瑞德西韦的患者中，62%在治疗第14天能够出院，与之相比，接受第一剂瑞德西韦时发病已超过10天的患者中，这一比例为49%。

那么，是否更长的疗程就一定没有优势呢？有没有某个患者亚组可能从中获益？研究团队进一步分析，注意到第5天时患者吸氧状态不同，疗程长短对第14天时结局的影响也不同。

• 第5天已经接受机械通气或ECMO的患者中，5天疗程组和10天疗程组分别有40%和17%在14天时死亡；

• 而第5天时仍在接受高流量吸氧或低流量吸氧，或已经无需吸氧的患者中，继续接受瑞德西韦治疗则似乎没有改善预后。

对此，研究团队指出，对于病情进展到需要进行机械通气的患者，可能会受益于瑞德西韦10天疗程。

▲根据第5天时患者的吸氧状态不同，疗程长短对第14天时的结局影响也有所不同（图片来源：参考资料[1]）

此外，在多变量分析中，与临床改善更快有关的患者特征还包括：年龄＜65岁，黑人或白人，入院时无需吸氧或只需低流量吸氧，未接受生物药治疗。意大利地区之外的患者结局也普遍更好。

一些讨论

整体而言，研究团队认为在不需要机械通气的重症COVID-19患者中，试验未显示瑞德西韦5天疗程和10天疗程之间的显著差异。但由于缺乏安慰剂对照，尚无法确定获益的程度。

对于开放标签的设计，研究团队也解释，考虑到大流行期间医疗资源紧张，无论患者是否完成全部指定疗程，都允许患者康复后尽快出院。比如10天疗程组中实际只有44％的患者完成了全部疗程，但通常是因为患者已经康复、足以出院。

研究团队也和另两项瑞德西韦试验结果进行了比较。中国试验提前终止，试验数据未能显示瑞德西韦和安慰剂的差异。上周正式发表在《新英格兰医学杂志》，由美国过敏和传染病研究所（NIAID）赞助的随机试验结果显示，瑞德西韦10天疗程相较于安慰剂能显著加快住院COVID-19患者的恢复时间。研究团队表示，“这项试验表明，如果瑞德西韦确实是一种有效的活性药物，那么缩短疗程或许可行。”

在随刊一并发表的社论文章中，贝丝以色列女执事医院（Beth Israel Deaconess Hospital in Boston）Raphael Dolin博士和麻省总医院Martin Hirsch博士指出，“在重症早期（需要吸氧但尚未插管时），应优先接受5天的瑞德西韦疗法。因为在这一人群中，获益证据最为明显。”

他们同时表示，发现新冠病毒后仅几个月内就开展了这些临床试验，是一项非凡的成就。这些试验发现也是迈向开发有效药物目标过程中的重要进步。随着药物供应压力的缓解，以及更多临床数据的积累，我们可能会逐渐了解哪些人群从瑞德西韦中获益最大，包括地域、族裔、年龄、性别、合并疾病等因素的影响。

此外，吉利德科学公司声明，3期SIMPLE中症患者研究结果也预计将于本月底公布，该研究在无需补充氧气的COVID-19住院患者中评估瑞德西韦的治疗情况，可以提供更多在病程早期患者中使用瑞德西韦5天或10天疗程与标准治疗的对比信息。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可阅读论文原文。

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参考资料

[1] Jason D. Goldman, et al., (2020). Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa2015301[2] Raphael Dolin, Martin S. Hirsch. (2020). Remdesivir — An Important First Step. N Engl J Med, 10.1056/NEJMe2018715[3] Time on Remdesivir Not Tied to Severe COVID-19 Recovery. Retrieved May 28, 2020, from https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/86710[4] 吉利德科学. Retrieved May 28, 2020, from https://www.gileadchina.cn/

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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